Uma colina entre dois rios, em 1554
São Paulo nasceu no planalto de Piratininga, a cerca de 760 metros de altitude, atrás da escarpa da Serra do Mar. O sítio original era uma colina estreita entre os vales dos rios Tamanduateí e Anhangabaú, a pouca distância da várzea do Tietê, curso d'água que corre para o interior e servia de via de penetração rumo ao sertão. Foi nesse ponto elevado e de fácil defesa que se formou, em 1554, o povoado de São Paulo de Piratininga, origem do atual município.
A ligação com o litoral era feita por trilhas antigas que venciam a serra, depois consolidadas no chamado caminho do mar. A partir do planalto partiram, nos séculos XVII e XVIII, as expedições conhecidas como bandeiras, e o povoado funcionou como base de abastecimento e ponto de reunião dessas jornadas pelo interior do continente. A economia era modesta, apoiada em roças de subsistência, criação, farinha de mandioca, trigo e no comércio das tropas de muares que cruzavam o planalto.